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我所小分子-膜蛋白質互作界面和結構調控分析取得新進展

  近日,我所生物分子结构表征新方法创新特区研究组(18T5组)王方军研究員团队与中科院神经所竺淑佳研究員团队合作,在N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)-小分子配体相互作用机制分析方面取得新进展,相关结果作为Back Cover在Chemical Communications上發表。

  在生理條件下蛋白質中的賴氨酸一般帶正電荷,與鄰近氨基酸殘基間的靜電相互作用、氫鍵等是調節蛋白質結構和相互作用的關鍵因素之一。賴氨酸反應性與其所處微觀環境密切相關,蛋白質結構和相互作用的變化直接影響相關區域賴氨酸的反應性。王方軍等人在2016年提出了活性蛋白質複合物二甲基化共價標記策略,根據賴氨酸側鏈氨基標記效率實現了對賴氨酸反應性的定量分析,以及對賴氨酸近程微環境的動態監測(Anal. Chem.,2016)。該方法是一種分析蛋白質互作界面和結構變化的質譜新方法,與傳統氫氘交換、羟基自由基氧化等質譜方法相比具有穩定性好、標記效率和特異性高、數據處理簡單等優點,可以應用于蛋白-蛋白、蛋白-小分子等生物分子互作界面和結構調節分析。

  在此工作的基礎上,王方軍等人進一步實現了基于定量賴氨酸反應性變化的蛋白受體結構調節機制質譜分析,對小分子配體托卡朋和兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT),以及Ro25-6981,Gavestinel,UBP710和膜蛋白受體NMDARs的相互作用分子機制進行了系統研究,證明了該方法不僅可以發現小分子與蛋白質的直接作用區域,還可以監測蛋白質産生了構象變化的其它區域。NMDAR複合物是阿爾茨海默症、抑郁等疾病的潛在治療靶點。解析小分子與膜蛋白受體的相互作用機制目前仍然面臨巨大挑戰,是小分子藥物開發中的難點之一。該方法爲研究小分子-膜蛋白受體分子識別和結構調節機制提供了一種有效的質譜分析新方法,有望應用于靶向小分子藥物的篩選、評估和優化。

  该工作也是献礼我所七十周年所庆文章之一。(文/图 周烨)

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