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我所非天然輔酶研究取得新進展

  近日,我所生物技术部赵宗保研究員团队和薛松研究員团队合作,在非天然辅酶研究方面取得新进展,获得了系列偏好非天然辅酶的亚磷酸脱氢酶突变体,解析了它们与非天然辅酶复合物的结构,揭示了辅酶偏好性改变的分子机制。相关研究成果发表在ACS Catalysis上。

  天然輔酶,例如吡啶核苷酸輔酶NAD(P)不僅是氧化還原酶廣泛使用的輔酶,還承擔其它重要生物學功能。因此,天然輔酶擾動可以産生全局性的但同時也難以預測的生物學效應。爲實現選擇性調控輔酶關聯的代謝反應,趙宗保研究團隊提出了基于非天然輔酶的研究策略。前期工作中,該團隊設計合成了系列非天然輔酶,如煙酰胺胞嘧啶二核苷酸(NCD),采用定向進化策略,篩選得到了多種偏好非天然輔酶的氧化還原酶突變體,並創建了正交的氧化還原催化體系(J. Am. Chem. Soc., 2011)。科研人员设计基于NCD和亚磷酸脱氢酶突变体的能量供给模块,成功用于对胞内代谢途径的选择性驱动,突破了内源代谢网络的热力学瓶颈(ACS Catal., 2017)。

  該研究中科研人員成功改造並獲得NCD偏好性顯著改善的亞磷酸脫氫酶突變體,突變酶幾乎不利用天然輔酶NAD,但底物親和力得以保持;獲得了亞磷酸脫氫酶野生型和兩種突變體的晶體結構,以及其酶-NCD複合體結構。研究發現突變引入的氨基酸殘基,一方面造成輔酶結合空腔收縮,限制了NAD進入,另一方面爲NCD結合提供了新的分子間相互作用,從而導致突變體顯著偏好NCD。該研究成果將爲理性改造其它氧化還原酶提供重要科學參考,並促進開展基于非天然輔酶的合成生物學和化學生物學研究。

  以上研究得到了国家自然科学基金、大连化物所-青岛能源所融合基金等项目的资助。同时,这也是献礼我所七十周年所庆文章之一。(文/图 刘玉雪 冯延宾)

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